MICRO NEGATIVI DEL NOBEL
Il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun. I due ricercatori, genetisti, hanno ricevuto il premio per la scoperta del microRNA nel 1993 e la sua funzione di regolatore del genoma.
Il DNA è il luogo, la molecola, dove sono immagazzinate le informazioni genetiche. Disperso in ogni cellula del nostro corpo (così come in ogni essere vivente), il DNA, con la sua doppia elica, è la ricetta a cui ogni cellula attinge per produrre proteine. Fa parte dell’eredità che riceviamo dai nostri genitori biologici e per molti anni si è creduto che fosse un’eredità vincolante, un destino dal quale non era possibile sfuggire.
In effetti, il DNA da solo non è sufficiente. Il suo utilizzo richiede inoltre un singolo filamento di RNA che, nei processi di trascrizione e traduzione, assume diverse forme per consentire alla cellula di acquisire informazioni, trasportarle dove serve e, infine, convertirle in una molecola complessa utile per alle esigenze dell’organismo di cui fa parte.
È stato in questo processo – mutazioni a parte – che abbiamo cominciato a scoprire la libertà dell’organismo rispetto all’informazione del DNA.
Innanzitutto, la ricerca che oggi chiamiamo epigenetica ha scoperto che alcune proteine potevano bloccare, quando necessario, alcune parti del DNA, impedendone la trascrizione in RNA messaggero (mRNA) e quindi l’utilizzo.
La scoperta dei microRNA porta ulteriori progressi nella comprensione della complessa relazione tra DNA, organismo e ambiente. In effetti, i microRNA (miRNA) sono una nuova classe di RNA non codificante, lunga circa 22 basi nucleotidiche.
Agiscono come regolatori diffondendosi all’interno della cellula (e all’esterno di essa) e bloccando, quando necessario, l’mRNA già prodotto. Prima di sapere se è possibile inviare o meno il messaggio, ora conosciamo anche la funzione eliminare un messaggio. Naturalmente tutti i membri del gruppo vedranno la scritta “messaggio eliminato”.
Perché c’è voluto così tanto tempo – tra il 1993 e il 2024 – perché questa scoperta venisse riconosciuta dal Premio Nobel?
MESSAGGIO CANCELLATO. ALLA SCOPERTA DI MYRNA DAI MYRNA ALL’UOMO
La passione di Ambros e Ruvkun è il nematode, un piccolo verme, Caenorhabditis elegans. Vermicello straordinario perché (è povero) il suo genoma è facile da manipolare, si riproduce velocemente ed è addirittura trasparente. È perfetto anche per studiare lo sviluppo e la differenziazione cellulare: nonostante la sua semplicità, è già dotato di sistema nervoso, intestino e piccoli muscoli. Oggetto di studio dei due ricercatori, in due laboratori diversi, sono i geni riga-14 e riga-4 entrambi associati allo sviluppo cellulare di C. elegans.
Ambros, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum riescono a clonare riga-4, scoperto che funziona come controllo, negativo, per riga-14. Non solo. È un gene corto e non codifica per alcuna proteina, il che all’epoca era strano.
Nel frattempo, Ruvkun scopre che questa interazione è il fatto riga-4 ostacolare l’espressione riga-14 – non avviene interrompendo la produzione di mRNA.
All’inizio degli anni ’90 questo era ancora più strano! In qualche modo l’aggiustamento avviene più tardi.
I due laboratori di ricerca decisero nel 1992 di confrontare i risultati. Si scopre che il piccolo RNA di riga-4 ha un codice che completa l’mRNA di riga-14. Il primo sembra regolare il secondo, e questa è una novità.
Questi commenti furono pubblicati nel 1993 sulla rivista Cella e oggi, dopo 30 anni, entrambi i ricercatori valgono il Premio Nobel (Wightman B., Ha I., Ruvkun G. 1993 e Lee R., Feinbaum R., Ambros V. 1993).
Lo stesso Ambros racconta che, alla fine, nessuno pensò che si trattasse di una scoperta rivoluzionaria: bastava il modello genetico dell’epoca per comprendere i problemi che allora si presentavano.
Non solo. Questa interazione è stata riscontrata solo nel piccolo nematode e non c’era motivo di credere che fosse qualcosa di comune.
Nel 1994 alcuni ricercatori si chiesero se non potesse trattarsi di qualcosa di più importante, ma la domanda quasi cadde nel vuoto. Rosalind Lee continuerà a cercare altri esempi di questo adattamento, ma con scarso successo.
La tecnica di quegli anni non aiuta, occorre infatti “camminare lungo il genoma” cercando di trovare le sequenze che potrebbero appartenere ai miRNA (Ambros V. 2008).
Nel 2000, Ruvkun, spinto dalla curiosità – come dirà lui stesso – ruppe l’inerzia scoprendo un altro miRNA, prodotto dal gene lasciare-7.
Si tratta di un gene che si è conservato lungo quasi tutta la catena evolutiva e suggerisce che questo modello regolatore possa essersi diffuso ad altre piante e animali. (Pasquinelli A., Reinhart B. et al. 2000). Ambros e Lee continuano il loro lavoro e iniziano a scoprire diversi miRNA.
Ambros dice di pensare di essere tra i pochi, con Lee, se non l’unico, ancora alla ricerca di miRNA tra il ’96 e il 2000. Fino a quando non ha ricevuto una richiesta dall’agosto 2001 Scienza: ha lavorato come revisore per un articolo di Tom Tuschl sulla scoperta di diverse dozzine di miRNA.
È stato uno shock per i ricercatori, che hanno subito provato a sottoporre un articolo Cella senza trovare l’interesse della rivista. Disperati andranno a scienza, la rivista ne consentirà la pubblicazione contemporanea se invieranno l’articolo entro un giorno. Ci riescono, anche se l’articolo viene giudicato pessimo. Insieme a loro e a Tuschl, in quel numero verrà pubblicato un terzo articolo sulla scoperta di nuovi miRNA (Ambros V. 2008).
Tra i diversi miRNA scoperti, molti sono stati trovati nel corpo umano.
Il mondo della ricerca comincia a comprendere le potenzialità di questi controlli, così generici e così ampi. I MiRNA regolano in dettaglio il rapporto tra il genoma, lo sviluppo cellulare e il rapporto tra l’organismo e l’ambiente. Alcune espressioni patologiche di miRNA possono verificarsi nei tumori, anche durante l’infanzia come nella rara sindrome DICER1.
OLTRE IL MECCANISMO. DUBBI, TERAPIE, COMPORTAMENTI E SVILUPPI FUTURI
Oggi i miRNA sono una realtà consolidata nella ricerca medica e il Premio Nobel per la Medicina ad Ambros e Ruvkun conferma e ribadisce l’interesse diffuso verso questo campo di ricerca.
Nel database ci sono 48.860 miRNA diversi distribuiti in 270 organismi. Il meccanismo di produzione dei miRNA, la sua espressione come regolatore, l’interazione con diversi geni è ormai sufficientemente chiaro (Shang R., Lee S. et al. 2023).
Le terapie farmacologiche mirate sembrano avere effetti (ad esempio, sostituendo un miRNA assente), ma i risultati degli studi sono ancora controversi. Alcuni di questi mostrano grande efficacia (anche se sono correlati), altri invece non danno risultati, se non tossici per l’organismo (Ho PTB, Clark, IM, Le LTT 2022).
Al di là della propaganda farmacologica, è interessante comprendere il ruolo di questi ometti nel rapporto con l’intero organismo e con i suoi bisogni.
In questo senso, sono rilevanti gli studi che cercano di comprendere la funzione regolatoria all’interno di un meccanismo di feedback negativo nei neuroni dopaminergici del mesencefalo. Cellule associate a comportamenti complessi come la ricompensa o la dipendenza e che si perdono quando si sviluppano patologie come il Parkinson. Uno studio germinale ma che tenta di tracciare le correlazioni tra comportamenti ed espressione genetica legati al miRNA. (Kim J., Inoue K, Ishii, J. et al. 2007).
Allo stesso modo, sembra che i miRNA possano diventare utili biomarcatori.
La loro diffusione nell’organismo potrebbe renderli adatti allo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche per le patologie più diverse, nonché allo studio di terapie. Anche qui gli studi sono appena iniziati e per far sì che si sviluppino è necessario comprendere il comportamento dei miRNA (Loganathan T., Doss G. 2023).
Infine va menzionata un’osservazione sui miRNA che può essere considerata estremamente interessante: in uno studio comparativo sul latte materno sono stati trovati miRNA abbastanza stabili.
Per i ricercatori questi avrebbero il potenziale per essere assorbiti dall’intestino e una delle ipotesi è che possa esserci una continua “comunicazione” di informazioni sui possibili comportamenti, sui modi di regolare quel genoma che ci è stato lasciato. come eredità (Tingo L., Ahlberg E. 2021).
BIBLIOGRAFIA
- Weiss C., Ito, K et al. (2017) “Una visione macro dei microRNA: scoperta dei microRNA e il loro ruolo nell’ematopoiesi e nelle malattie ematologiche” in Cell Int Mol Biol, 334:99-175.
- Kim J., Inoue K, Ishii, J. et al. (2007) “Un circuito di feedback dei microRNA nei neuroni dopaminergici del mesencefalo” in Scienza 317 (5482): 1220-1224.
- Pasquinelli A., Reinhart B. et al. (2000) “Conservazione della sequenza ed espressione temporale Partire-7 RNA regolatorio eterocronico” in Natura 408:86-89.
- Wightman B., Burglin T. et al. (1991) “Sequenza di regolamentazione negativa nell’ riga-14 È necessaria una regione 3′ non tradotta per generare un cambio temporale durante Caenorhabditis elegans sviluppo” in Geni e sviluppo 5:1813-1824.
- Bartel D. (2004) “MicroRNA: genomica, biogenesi, meccanismo e funzione” in Cella 116:281-297.
- Shang R., Lee S. et al. (2023) “MicroRNA in azione: biogenesi, funzione e regolazione” in Rev. Genet Nat 24(12): 816-833.
- Ho PTB, Clark, IM, Le LTT (2022) “Diagnosi e terapia basate su microRNA” in Int J Mol Sci 23:7167.
- Tingo L., Ahlberg E. (2021) “RNA non codificanti nel latte materno umano: una revisione sistematica” in Frontiere dell’immunologia 12:725323.
- Loganathan T., Doss G. (2023) “RNA non codificanti nella salute umana e nelle malattie come biomarcatori e bersagli terapeutici” in Genomica funzionale e integrativa 23:33.
- Wightman B., Ha I., Ruvkun G. (1993) “Regolazione postimpianto del gene eterocronico riga-14 di riga-4 Mediare la formazione di modelli temporali in elegans” In Cella 75:855-862.
- Lee R., Feinbaum R., Ambros V. (1993) “Il elegans Un gene eterocronico riga-4 Codifica piccoli RNA con corrispondenza antisenso riga-14” In Cella 75: 843-854.
- Ambros V. (2008) “L’evoluzione del nostro pensiero sui microRNA” in La medicina della natura 14(10): 1036-1040.